我國的GMP驗證對藥品生產過程的滅菌工藝提出了嚴格的要求，在制藥廠，為了使?jié)崈羰疫_到GMP的要求，首要的任務就是要設計時選擇的凈化滅菌工藝，因為潔凈室如果達不到GMP的要求的活，就很難生產出合格的藥品來。在我國的GMP驗證中，介紹了四種滅菌方法，臭氧滅菌就是其的—種新型的滅菌方法。與傳統(tǒng)的滅菌方法相比，臭氧滅菌有其許多*的優(yōu)點。首先，它滅菌*，沒有紫外線滅菌時存在的陰影面，臭氧可以深入到各個縫隙進行消毒；它也沒有象化學試劑熏蒸或噴灑那樣，會造成的二次污染，臭氧是—種不產生任何二次污染的清潔的消毒劑；它不也象高溫消毒設備，有那樣大的能耗，臭氧設備占地面積小，能耗小，操作方便；臭氧是—種而廣譜的消毒劑。 在我國的GMP驗證中，全面闡明了臭氧消毒滅菌的原理： “臭氧（O 3 ）的消毒原理是：臭氧在常溫、常壓下分子結構不穩(wěn)定，很快自行分解成氧氣（O 2 ）和單個氧原子（O）；后者具有很強的活性，對細菌有*的氧化作用，臭氧氧化分解了細菌內部氧化葡萄糖所必須的酶，從而破壞其細胞膜，將它殺死，多余的氧原子則會自行重新結合成為普通氧分子（O 2 ），不存在任何有毒殘留物，故稱無污染消毒劑，它不但對各種細菌（包括肝炎病毒，大腸桿菌，綠濃桿菌及雜菌等）有*的殺滅能力，而且對殺死霉菌也很有效。” 另外，在我國衛(wèi)生部頒布的《消毒技術規(guī)范》中，對臭氧的殺菌作用、使用范圍、使用方法和劑量都作了明確的規(guī)定，認為：“臭氧是一種廣譜殺菌劑，可殺滅細菌繁體和芽胞，病毒，真菌等，可破壞肉毒桿菌毒素。臭氧在水中的殺菌速度較氯快。” 以上這些都是我們國家的法規(guī)，充分說明了臭氧滅菌的原理和特點，因此，在藥品生產過程中，臭氧滅菌方法的應用場合不斷增多，水平也在不斷地提高。用得比較成功的有以下幾個方面，分別介紹如下： —、管道容器的滅菌處理 在藥品生產中，壇壇罐罐用得很多，分別用管道、閥門、儀表聯(lián)結起來，組成一個生產單元。對它的滅菌處理, 傳統(tǒng)方法中比較好的是用酒精浸泡，高壓蒸汽或甲醛熏蒸，但其缺點也是顯而易見的?，F(xiàn)在用臭氧滅菌方法來代替，相對來說要省事得多。具體使用方法有兩種： （1）、用高濃度的臭氧化氣直接打入管道容器，保持臭氧尾氣有一定的濃度，就可以達到消毒滅菌的的要求。因為這是對管道容器進行內表面的消毒，根據《消毒技術規(guī)范》的規(guī)定，—般要求臭氧濃度為60mg/m 3 ，相對濕度不小于70%，作用時間60分鐘至120分鐘。 （2）、用高濃度的臭氧水注入管道容器，進行浸泡。這種方法也同樣可以達到消毒滅菌的要求。根據《消毒技術規(guī)范》的要求，水中臭氧的濃度要大于2mg/L，作用時間為5—20分鐘。 用臭氧對管道容器做消毒滅菌的優(yōu)點非常明顯，臭氧發(fā)生器可以流動使用，重復使用，每個生產單元在每次換料前，都可以及時得到消毒，使用效率很高，很方便。 二、中央空調凈化系統(tǒng)（HVAC）的消毒滅菌 在制藥廠，多安裝有中央空調凈化系統(tǒng)（HVAC）。用臭氧消毒的方法，是以中央空調凈化系統(tǒng)的循環(huán)風為載體，將臭氧送到各潔凈室，對潔凈室進行消毒滅菌。在潔凈區(qū)域的生產環(huán)境中不增加任何消毒設備，即可達到滅菌的目的，對HVAC系統(tǒng)本身也同時起到殺滅雜菌和霉菌的效果，實踐還表明，使用臭氧消毒滅菌方式還能對過濾器起到溶菌疏導作用，延長其使用壽命。具體做法主要有以下幾種： （1）氧發(fā)生器直接安裝在中央空調凈化系統(tǒng)的風道中，稱為內置臭氧發(fā)生器。臭氧隨著風道的氣流，送入各潔凈區(qū)，對潔凈區(qū)進行消毒滅菌。但由于臭氧發(fā)生器的體積大，風道中安裝不下，要另做—個專門用來安放臭氧發(fā)生器的“接頭體”，以加大風道的體積。所以，這種方法安裝和檢修都不方便。早年真空玻璃管式臭氧發(fā)生器多采用這種安裝方式。 （2）臭氧發(fā)生器安裝在中央空調風道的外面，將臭氧打入中央空調的風道中，然后隨空調循環(huán)風被送到各潔凈室，稱為外置式臭氧發(fā)生器。由于外置式臭氧發(fā)生器不要做“接頭體”，所以安裝和檢修方便。兩種方法消毒效果是一樣的。 （3）將臭氧發(fā)生器單獨安裝在—個的設備間內，用予設的管道分送到各潔凈室的空調送風口，臭氧通過送風口的過濾器，再送入潔凈室空間。稱為基地式臭氧發(fā)生器。其優(yōu)點是臭氧發(fā)生器自成系統(tǒng)，檢修維護比較方便。 （4）將臭氧發(fā)生器直接安裝在HVAC空調箱的送風段或回風段，這種方法是對（1）的改進，不需要做接頭體，安裝和檢修都比較方便。 按照衛(wèi)生部《消毒規(guī)范》的要求，對空氣消毒的臭氧濃度是30mg/m 3 ，作用時間為15分鐘。實際使用時，一般對不同潔凈度的區(qū)域采用不同的臭氧濃度，區(qū)別對待。例如對于百級潔凈區(qū)，臭氧濃度采用30mg/m 3 ，而對萬級潔凈區(qū)，則采用20mg/m 3 ，等等。消毒時間由現(xiàn)場實測確定，—般的做法是每天上班前開機1--2小時，上班時關機，就可以保證一天內潔凈區(qū)的浮游菌和沉降菌達到GMP的要求。 三、內空間的凈化及滅菌 對于中央空調凈化系統(tǒng)以外的潔凈室，或需要滅菌的其他房間，則需要單獨進行凈化及滅菌處理。稱為室內空氣凈化滅菌機。兼有凈化和滅菌雙重功能，使沒有中央空調凈化系統(tǒng)的工作室，也同樣能達到潔凈度的要求。所以這種機器內，不僅安裝有臭氧發(fā)生器，還安裝有凈化過濾器。這種機器具有自潔凈功能。臭氧濃度按30mg/m 3 設計。按房間空間體積的大小選型使用。這種機器自動化程度高，操作者只要事先按需要做好設定以后，杌器就能自動運行，比用化學試劑對房間的熏蒸或噴灑要省事得多。 四、物品的表面消毒滅菌 在藥品生產的過程中，常常要對原材料，工器具，包裝物等進行表面消毒，常常使用消毒柜，傳遞窗等。傳統(tǒng)的方法是用紫外線消毒。問題主要是在于紫外線消毒不*，遠不如臭氧消毒滅菌的效果好。用臭氧發(fā)生器做成的消毒柜在制藥廠深受歡迎，而且用途越來越廣泛，為了適應對藥瓶的消毒，所以在臭氧消毒柜內還安裝有烘干裝置，以及溫度自動控制裝置。大型的臭氧消毒柜還采用層流設計，臭氧濃度可以設計得高一點，通常取到60--80mg/m 3 以上。 五、制藥用水的消毒滅菌 在制藥廠用水的地方較多，有醫(yī)藥用水，消毒用水，清洗用水及飲用水等區(qū)別。根據不同的水質要求，采用不同的工藝流程。 隨著凈水技術的發(fā)展，2～4級反滲透制水工藝逐漸成為制藥廠制水工藝的主流，但是GMP指南明確指出：必須防止制藥用水在輸送使用過程中造成的污染，因此，在反滲透輸出端加裝臭氧消毒裝置是非常必要的，它不僅可以保證輸送使用過程中發(fā)生的微生物污染，而且可以進一步保證制藥用水中“熱原”不會超標。 根據《消毒技術規(guī)范》的要求，臭氧投加量為0.5--1.5mg/L，水中保持剩余臭氧濃度0.1--0.5mg/L，維持5--10分鐘。對于水質較差或要求更高的場合，臭氧投加量為3--6mg/L。 以上，我們從五個方面介紹了臭氧在藥品生產過程中的應用實例，供醫(yī)藥設計院、藥品生產企業(yè)和臭氧設備生產廠的工程師們參考。從以上的介紹，我們可以看出在藥品生產中臭氧的應用廣泛而深入，而且具有很好的效果，正在替代或部分替代傳統(tǒng)的消毒方法。由于臭氧滅菌工藝在藥品生產過程中的成功應用，為GMP驗證提供了新的有力武器，也為藥品生產企業(yè)盡快通過GMP驗證提供了可靠保證。